Ja, ich würde sagen, dann fangen wir mal an.
Willkommen zu unserem Chemieinformatik-Workshop. Ihr habt ja schon ein bisschen,
was wahrscheinlich gehört zu unserem Studiengang und so weiter.
Und was man so machen kann in Chemieinformatik, hoffe ich jedenfalls.
Nein, ja, nicken wäre hilfreich. Also,
wir versuchen hier in diesem Workshop jedenfalls einen Wirkstoff zu finden,
was gegen die Schweinegrippe hilft
So, und am Anfang wollen wir jetzt einfach nur mal gucken,
was ihr schon so für Kenntnisse habt,
damit wir den Workshop dann machen können.
Wie tue? Wer kann mir denn sagen, was Proteine sind?
Ja. Wo die Cap-Titel ansucht, die Aussage.
Ja, super, noch irgendwas dazu, ja.
Ja, wo die Idee ist, ein Eiweiße.
Ja. Können die irgendwas?
Alles, super
Du, du meinst du. Genau. Genau,
also Proteine sind biologische Makromodeküde und wie wir eben schon gehört haben,
kommen die wirklich in allen Zellen und Zellbestandteilen vor.
Proteine haben verschiedene Funktionen, unter anderem katalysieren sie chemische Prozesse,
sie transportieren und speichern andere Moleküle und sie kontrollieren das Wachstum
und die Differenzierung der Zellen übertragen Nervenimpulse und noch vieles,
vieles mehr.
Also sind sehr wichtige Bestandteile unseres Körpers
So. Wie eben auch schon richtig gesagt wurde, bestehen Proteine aus Aminosäuren.
Und zwar aus einem bestimmten Bausatz von 20 verschiedenen Aminosäuren.
So, und eine unterschiedliche Kombination und Reihenfolge
dieser Aminosäurin ergibt jetzt die unterschiedlichen Eigenschaften eines Proteins.
Und hier sehen wir mal so eine Aminosäure.
Und die sind immer gleich aufgebaut. Wir haben einmal
so ein zentrales Kohlenstoffatom. Wir haben hier die Amino-Gruppe.
Wir haben eine Carbox-Sylgruppe
Einen spezifischen Rest und anhand dieses Restes unterscheiden sich jetzt diese
20 Aminosäuren und dieser Rest sorgt auch für unterschiedliche Funktionen.
Genau. Dann haben wir ja schon gesagt, also wie diese,
die bestehen ja aus mehreren Aminosäuren, das heißt,
sie müssen irgendwie miteinander verknüpft werden und das funktioniert folgendermaßen.
Wir haben hier also zwei Aminosäuren und die Kabisylgruppe und die Amino-Gruppe gehen eine Verbindung ein,
die sogenannte Peptitbindung hier und dabei spaltet sich noch Wasser ab.
Und das können ja nicht nur zwei sein,
sondern das geht hier dann einfach immer weiter mit den Amino-Säulen.
Gibt es dazu noch Fragen? Ja. Gibt es nicht
22 Ultimorientierungsorten? Ja, die anderen zwei kommen aber sehr,
sehr selten vor. Also eigentlich sagt man immer 20. Genau.
Aber das ist ja auch nur der momentane Kenntnisstand,
vielleicht wird ja noch irgendwas Neues entdeckt
So, dann kommen wir zu der Struktur von Proteinen.
Habt ihr schon mal was von primär Sekundärstruktur gehört?
Wer kann denn sagen, was die Primärstruktur ist?
Einfach die Sequenz der Angehörigen. Ja, genau. Kannst du
einmal weitermachen? Ja. Sehr schön. Sekundärstruktur? Ja.
Ist das nicht so ein Wettertrepper, der alphänische Flug?
Das ist eben wieder halt ein Abblückel, der Presserunter an
der Struktur, will halt seiner Spirale am Mond nennen.
Genau, also das sind zwei Motive davon.
Das ist auf jeden Fall die Anordnung der Arminosäuren untereinander
Genau, und wie eben schon richtig erwähnt wurde,
die Eifer-Helix, das kann man hier sehen,
das sind hier diese roten eingekringelten und die Better-Faltblätter,
das sind hier die gelben Pfeile.
Und es gibt dann auch noch Schleifen oder sogenannte Turns.
Und das sind hier diese freien Teile. Genau, dann
Terzia-Struktur. Ja, das ist die Oberfläche, das ist
nur die Plus. Also der Verbund aus verschiedenen Assumen.
Genau, also es ist die dreidimensionale räumliche Anordnung.
Genau. Sehr schön. Und es gibt auch
noch eine Quartier-Struktur
Super. Ja, da machen wir mehr so ein Politative zu einem,
wo ihnen zusammensetzt, dann ist das Plattformsport,
dann machen wir immer überwiegend vier Öpfern.
Genau, also wenn ein Protein aus mehreren Untereinheiten besteht,
so wie hier zum Beispiel, es sind vier Untereinheiten,
dann nennt man die Anordnung dieser Untereinheiten quartea-Struktur.
Und hier sind jetzt nochmal drei verschiedene Bildchen,
wie sowas angezeigt ist, jetzt ein bisschen klein,
weil es ist ein sehr großes Protein ist,
aber hier sind die einzelnen Atome und Bindungen zu sehen.
Hier ist dann die Sekundärstruktur zu sehen, also die Motive.
Und hier haben wir zum Beispiel noch einmal
die Oberfläche eines Proteins
Genau. So. Ja, welche Funktionen haben Proteine,
beziehungsweise wir haben jetzt noch ein paar Begriffe, die wir klären müssen.
Einmal gibt es den Begriff des Leganten. Das ist
ein Molekül, was von einem Protein reversibel gebunden wird.
Reversibel heißt, dass die Bindung auch wieder gelöst werden kann.
Und die Stelle am Protein, an der dieser Legantismen bindet,
heißt Bindungsstelle oder aktives Zentrum.
Habt ihr davon auch schon was gehört?
Stimmt, oder? Ja. Sehr gut
Die Leganten können sich unterscheiden, natürlich in Größe,
Form, Ladung oder bestimmten Hydrophoben und hydrophilen Eigenschaften und die
sind dann immer komplementär zu der, zu dem aktiven Zentrum,
zu der Bindestelle.
Dann wollten sie da nicht einen Typokill schreiben, wenn es vergeben wird.
Ja, das stimmt. Das heißt, eigentlich die Profil,
richtig. Ach, es hat keiner gesehen beim drübergucken.
Genau. Liebprofil, fett lieben, hydrophil,
wasserliebend.
So, und ein Protein kann jetzt verschiedene Bindungsstellen besitzen.
Das heißt, es können verschiedene Giganten gebunden werden.
Und die sind dann halt, diese Bindungsstellen sind dann räumlich
voneinander getrennt. Und als ich in der Schule war,
gab es noch diese Meinung, dass es der sogenannte Schlüssel-Schlossprinzip gibt.
Das heißt, ein bestimmter Schlüssel, Legant passt in
ein Protein-Schloss und es ist einfach starr und passt zusammen.
Ist das heute immer noch so in der Schule?
Ja. Okay, also man ist der Meinung heute,
dass das nicht mehr so funktioniert, sondern dass,
wenn der Legant in die Bindungsstelle quasi andockt,
dass das Protein dann nochmal seine Form ändert.
Und dass er es halt induced fit. Also es ist
ja erst vielleicht ein bisschen geöffnet, diese Bindungsstelle.
Dann kommt der Legant da rein und dann schließt sich das
zum Beispiel. Und das nennt man Induced fit.
Ja. Hier sehen wir mal so ein Protein-Legant-Komplex.
Wir haben hier das Protein mit seiner Oberfläche dargestellt,
dahinter dann die einzelnen Aminosäuren,
die halt wichtig sind
Für die Bindung oder die,
die Bindungsstelle definieren und wir haben hier den Legan drin.
Und das hier ist jetzt so ein typisches Bild,
mit dem Chemieinformatiker zu tun haben. Also das gucken wir uns an,
so ein Bildchen und können da verschiedene Sachen daran erkennen.
So, kommen wir jetzt zur Schweinegrippe.
Habt ihr ja sicherlich alle schon von gehört,
ist jetzt schon ein bisschen her mit der letzten,
mit dem letzten großen Ausbruch.
Schweinegrippe wird durch Influenzaviren verursacht, also Die Grippeviren.
Und diese gehören zur Familie der behüllten Proteine. Das heißt,
die Proteine haben eine Hülle und in dieser Hülle sind sogenannte Hüllproteine drinnen.
Die Influenzaviren benötigen zu ihrer Vermehrung den Mechanismus der Würzzelle,
die sie gefallen haben. Und sie gelangen über die Atemwege
in den Körper. So. Ein Influenzavirus hat jetzt drei
verschiedene Hüllproteine. Das ist einmal
das Hämmerglutinin
Die neuere Mini-Dase und das M2-Kanal-Protein. Und ich erkläre gleich noch,
wie die funktionieren. Das Hämak Lotinin hat jetzt 15 verschiedene
Subtypen. Das heißt, das ist alles Hämak Lotinin.
Sie unterscheiden sich nur ein bisschen. Und die neuere Mini-Dase
hat neun verschiedene Subtypen. Und aus diesen Subtypen,
also anhand dieser Subtypen, kann man jetzt erkennen,
was für ein Virus das ist.
Zum Beispiel die Schweinegrippe hat H1N1. Das heißt,
Hämak Lutinin, Subtyp 1 und Neuraminidase Subtyp 9.
Und so ähnlich ist es auch mit der Vogelgrippe bei,
dass es dann
Habt ihr das vorher schon gewusst, oder ist das neu für euch?
So wisst ihr endlich, warum das so heißt.
So, kommen wir jetzt zu dem Mechanismus.
Wie funktioniert das Ganze? Dafür ist also unser Virus-Partikel,
und das hat diese Höheproteine hier. Einmal dieses M2-Kanal-Protein,
die neuerer Minidase, und das Hämmerglutinin. So,
und mit Hilfe des Hämmerglutininins, wo guckt man hier eigentlich irgendwie?
Ja, kein. So ist das an der Uhr.
Also mit Hilfe des Helmmark-Lutininins dockt sich das Virus an
die Zelle an
Und wird dann von der Zelle eingestülpt, wie wir dann hier sehen.
Das M2-Kanal-Protein sorgt jetzt dafür, dass die Viren-RNA in die Zelle reingeht.
Und die Zellfabrik quasi vermehrt jetzt die RNA und die Proteine,
die formen dann hier wieder ein neues Virus,
was aus der Zelle austritt.
Und die neuerer Minidase sorgt jetzt dafür,
dass das hier so abgeschnitten wird von der Zelle.
So, das heißt, wenn wir jetzt einen Wirkstoff entwickeln wollen,
gegen die Schweinegrippe, haben wir verschiedene Angriffsmöglichkeiten.
Was meint ihr denn, was man machen könnte?
Ja? Weil die da so blockieren, damit das nicht gut ist.
Genau, also man könnte einmal die Neuraminidase blockieren.
Das heißt, die hängen dann alle an der Zelle.
Dann können sie sich auch nicht verbreiten.
Das ist ganz praktisch. Was können wir noch machen?
Ja. Man könnte an die DNA von diesem Neuraminidase emotionieren,
da gucken, wie die aussieht und dann ein Protein setzen,
das so entwickelt, dass diese in DNA-Pod wieder rausschneiden,
ausschneiden, infiziert sind.
Ja, das ist aber eine
ziemlich komplizierte Angelegenheit
Würde man eher nicht machen. Das Thema Glothinien irgendwie so überstopfen oder so,
dass es dann nicht mehr in die Telle reinkommt,
was für uns. Ja, genau. Also man könnte
das Thema Glotinien hemmen. Und was kann man noch machen?
Ja, was anderes, wenn es hört. Genau,
dann würde die die NA nicht mehr in die Zeile reinkommen.
Sehr gut. Man hat auch alles mal ausprobiert. Genau,
und es gibt die ersten Wirkstoffe, die man so hatte
gegen die Schweinegrippe, waren das Amandadin und das Riemantalin.
Und die verstopfen eben genau dieses M2-Kanal-Protein.
Allerdings sind das sehr,
sehr unspezifische Wirkstoffe
Das heißt, dass sie auch viele Nebenwirkungen haben können.
Das will man natürlich nicht. Dann war die Überlegung dieses Hämmerguttinin,
was also dazu dient, um an die Zelle anzudocken,
irgendwie zu hemmen. Das Problem mit dem Hämmerguttinin ist,
dass es sehr, sehr schnell mutiert. Das heißt,
unter Umständen wird es dann von dem Medikament einfach nicht mehr erkannt.
Und das kann sehr, sehr schnell gehen.
Also ist das auch nicht die beste Angriffsstelle. So,
und das Medikament, was, glaube ich,
jeder kennt, ist Tami Flu, das greift jetzt,
genauso wie das Rinenza,
die Neuraminidase an
Und zwar ist es so, dass das Viruspartikel anhand einer
langen Zuckerkette noch an der Zelle hängt.
Und am Ende dieser Zuckerkette ist jetzt die Sialin-Säure.
Und die neuere Mini-Dase erkennt jetzt dieser Sialin-Säure und spaltet dann
in einer insymatischen Reaktion diese Kette, sodass sich dann das Virus lösen kann.
Wir brauchen jetzt also irgendwas,
was die neuere Mini-Dase zum Beispiel einfach besetzt,
damit die nicht mehr weiter an die Sialin-Säure ran kann
Ich glaube, das ist... Genau. Das war die
kleine Einführung. Habt ihr noch Fragen dazu? Du kannst
auch mehr so viel probierten, Alter. Also das sind die,
die man jetzt gefunden hat. Also das haben wir so,
das ist jetzt nur zwischen diesen Subtypen hin und her
mutieren oder kann es sich zu was ganz anderem,
also weil sie meinen, dass es halt gerade schließlich mehr mutiert ist,
wie kann das nicht einfach alles überlegen.
Genau, also das mutiert halt,
aber es mutiert nicht zwischen den 15 Subtypen
Hin und her, sondern das mutiert an kleineren Stellen,
sodass es kein eigener Subtyp ist, aber man es trotzdem nicht mehr erkennen kann.
Noch andere Fragen? Okay, dann macht die Angie weiter.
So. Also jetzt haben wir eine Idee davon bekommen,
was wir tun können oder welche Probleme in der Zelle wir
angehen müssen, wenn wir einen neuen Birkstoff identifizieren wollen.
Das heißt, wir haben Angriffspunkte gefunden, wie die drei
Höhleproteine von den Influenza-Virus und wir wollen jetzt eines davon hemmen.
Diese Routine, die wir angehen möchten, die nennen wir
auch Zielproteine oder einfach Target. Und wenn wir das jetzt,
ein Computer, ein neues Wirkstoff, einen neuen Wirkstoff finden möchten,
dann ist es ja eigentlich so, dass wir,
wir haben uns schon lange Zeit mit dem Zielprotein beschäftigt als Forscher.
Ich weiß, was da abläuft. Und ich weiß jetzt hier auch,
wie an einem Beispiel beim Tami Flu, wie der Wirkstoff bereits aussieht.
So, jetzt stellen wir uns mal vor,
wir sind ein kleines oder mittelständisches Pharmaunternehmen und wir möchten auch
ganz gerne einen neuen Wirkstoff binden,
weil das Tami Flu ist ja patentiert, das hat Rosch rausgegeben
Und wir möchten einen neuen Wirkstoff auf den Markt bringen,
um auch ein bisschen Geld damit zu verdienen.
Und wir suchen, wir können jetzt nicht einfach ein Medikament
machen, das eben genau denselben Wirkstoff hat.
Deswegen hat man oft ein Interesse daran, in der Pharmaentwicklung,
dass man ähnliche Wirkstoffe findet, um sie dann katentieren lassen zu können,
um ein neues Medikament rauszubringen.
Und das ist, was man gerne mit Software unterstützen möchte.
Wenn wir uns lange genug mit dem Zielprotein beschäftigt haben,
dann wissen wir, wie es ungefähr aussieht.
Wir wissen, wie
der Elegant auszusehen hat
Und jetzt wäre eigentlich eine intuitive Idee einfach mal,
dass wir verschieden probieren, verschiedene Moleküle,
die vielleicht ähnlich zu dem bereits bekannten Wirkstoff sind,
einfach in dieses Protein oder das Zielprotein,
in die aktive Tasche einzupassen.
Und das ist genau das, was man mit einem Docking-Verfahren tut. Ein Docking-Verfahren,
das nimmt also das Zielprotein und nimmt einen potenziellen Leganten,
einen Kandidat und versucht einfach diesen Kandidat,
ihnen diese aktive Tasche reinzulegen und nachher zu bewerten,
wie gut der denn eigentlich in dieser Tasche
liegt und ob er da gut reinpasst
Habt ihr denn eine Idee, welche Eigenschaften wichtig sind,
damit so ein Intelligent in die Tasche reinpasst,
auf was muss ich denn da achten, wenn, ja?
Vielleicht, dass es funktional wird, gucken wir zum Beispiel aus.
Genau, also wir wissen ja, von dem Legant,
dass wir bestimmte funktionelle Gruppen hat und wenn wir ein neues Medikament,
also einen neuen Wirkstoff finden wollen,
wollen wir vielleicht ähnliche funktionelle Gruppen da haben.
Okay, also um so ein Docking-Verfahren zu machen,
Sehen wir auch hier. Was wir da machen,
ist einfach die Moleküle erst mal im Computer abzubilden.
Also wirklich die dreidimensionale Struktur brauchen wir hier, wie wir das hier sehen.
Das ist so ein aktives Zentrum von einem Protein mit den Biganten
drin. Das heißt, wir brauchen die Koordinaten von dem
Protein und auch die Koordinaten von so einem Molekül.
Und dann werden die einfach, wenn wir mehrere Kandidaten haben,
jetzt nach und nach in diese Tasche eingepasst.
Die werden dann bewertet und miteinander verglichen.
So heißt es, genau. So, und das haben
wir gerade schon gesagt
Wie das bewertet wird, ist, dass wir auf funktionelle Gruppen gucken.
Also hier sehen wir jetzt zum Beispiel gerade eben die in zweidimensionale Darstellung,
die Neuraminidase, beziehungsweise nur ein Teil davon.
Und den anderen Giganten, das ist das Sanami Wir,
wie er da drin liegt.
Und jetzt sehen wir die Interaktionen abgebildet zwischen Protein und Legant.
Was seht ihr denn da an Interaktionen? Könnt ihr
irgendwas erkennen? Ja. Exakt, das sind Wasserstoffrücken.
Wir haben hier, hier steht zum Beispiel,
was irgendwie Mark 152 oder hier Asp, 151, was ist das?
In irgendeine Idee? Ja. Genau, das sind die
Amino-Säuren von einer aktiven Tasche. Die vorne sind immer drei Buchstaben dran,
das ist die Abkürzung,
da hat er drei Buchstaben-Code von einem bestimmten Amino-Säure,
zum Beispiel hier ARIC steht für Argenie oder Asp,
für Aspartat und hier Kuh,
Klutamat und 152 ist einfach die Nummer der Amino-Säure in
der Sequenz
Und dann steht hinten dran noch ein Buchstabe,
das ist hier nur A, das bezeichnet die Proteinkette.
Ein Protein kann aus mehreren Ketten bestehen.
Und es ist eben die Proteinkette A. So. Und ja,
das sind jetzt eben diese Interaktionen,
die das Sanna wie wir bildet, mit der neuerer Mini-Dase.
Und wir sehen hier, dass vor allem Wasserstoffbrücken verantwortlich sind,
damit es delegant da reinbindet.
So. Geh mal weiter. Aber er hat,
es sind
nicht nur Wasserstoffbrücken
Verantwortlich für die Protein ligant binden. Was dann noch,
noch eine Idee? Was wichtig ist? Die Position.
Ah, genau, das ist ein hydrophobe Interaktion.
Also wenn wir keine geladenen oder polaren Gruppen haben,
zum Beispiel Aromaten, drin haben im Molekül,
dann Wechsel wirkt das ganz gern mit hydrophoben Aminosäuren im Protein.
Zum Beispiel hier das Tyrosin,
das heißt auch eine aromatische Seitenkette oder das Wallin,
das hat einfach
nur einen alifatischen Rest
Ja, und diese grünen Linien sollen hier hydrophobe Interaktionen darstellen.
So. Okay, machen wir. Nee, jetzt gibt es
gerade nichts weiter. So, wenn wir jetzt also docken
möchten, was brauchen wir denn dann?
Was sind jetzt die Voraussetzungen? Da irgendwie,
also wir brauchen einmal das Zielproteini, ja,
und zwar brauchen wir die dreidimensionale Struktur von dem Protein.
Und wir brauchen, also wir haben ja eine Idee,
was denn potenzielle Wirkstoffe sein könnten für dieses Zielprotein
Und daraus bauen wir uns eine Moleküldatenbank.
Das nennt man auch Bibliothek. Das braucht man zum Docken
. Also Zielprotein und Bibliothek. So,
und das würden wir jetzt einfach mal tun und versuchen,
uns erstmal so eine Proteinstruktur zu besorgen.
Und dafür müssen wir jetzt ins Internet gehen.
Erstmal müsst ihr
euch einloggen